他結婚的消息叫人震驚。馬偕當時34歲，是位「黑鬍子生番」宣教士；與年齡只有他一半歲數的台灣原住民女子張聰明結婚。張聰明是馬偕在台灣帶領的第一位女信徒陳塔嫂的養孫女，是一名「平埔番」，島上漢族華人謔稱她為「平地的番人」。
婚禮於1878年5月27日在福爾摩沙島(今天的台灣)北端的淡水舉行。眾人對此議論紛紛，許多加拿大籍牧師和外僑社團同僚都不贊成這段婚姻。畢竟當時許多西方人自認為是優越的種族，白種人娶原住民女孩？有些人喃喃自語說：「丟臉！」
更糟的是，有人認為馬偕迎娶那女孩是為了要遏止其他人再為他做媒。其實婦女海外宣教委員會(The Women’s Foreign Missionary Committee)就曾差派單身女教師來幫助他，盼望能給他介紹一個「適合」的配偶。馬偕不只斷然回絕她們，也清楚說明他對西方女宣教士的看法。他個人認為，她們將無法適應熱帶的氣候，也難以忍受艱苦的宣教開荒工作，所接觸的人群也不會完全接納她們。
不過，對台灣本地人來說，這可是轟動一時的事。那位「生番」竟放棄自己的民族，成了他們的一分子！這當然值得大肆慶祝一番。他不再是一位外國宣教士，是女婿，是自己人了。
日後有傳記家評論說，這正是馬偕迎娶張聰明的目的。他們觀察說，這是馬偕英明、精心計畫的一步，不但贏得本地人的心，更反映出他是真心接受當地文化的。馬偕自己則指出：「我在想我可以怎樣為耶穌做更多。」
我們永遠不會知道當馬偕決定娶張聰明為妻，以她為心靈伴侶和一生宣教夥伴時的想法和感受。不過，可以肯定的是，這段婚姻反映並奠定了他當初在1871年12月29日到達台灣時所抱持的信念：惟有真的入境隨俗，向當地人傳福音的事工才有望成功。
打從第一天開始，馬偕就竭力融入到上帝差派他去的人群當中。有鑑於中文裡有很多音調是歐洲語系裡所沒有的，因而西方人在語言上會與當地人之間的溝通產生困難。他開始學習島上大部分居民所說的閩南話，並且說得流利。他花更多時間與當地人為伍，多過於與自己的族人一起，也漸漸愈來愈喜歡與他們作伴，勝過於和其他的西方人為伍。他為台灣所有的事物著迷，從文化傳統到動物和植物，並且他有可觀的收藏品，今天仍被展放在幾個博物館裡。他也把在台灣發現的事物和人物寫成《台灣遙寄》(From Far Formosa: The Island, Its People, and Missions)，成了當代史家與學者研究人類學的重要資料。
但更重要的是，馬偕與自己的上司和母會長期抗戰，企圖攔阻他們想要在北臺灣宣教事工上建立西方文化的影響。他堅持要訓練本地的傳道人，讓他們有能力去接觸自己的同胞，並一再拒絕委派西方宣教士來監督本地宣教和植堂的事工。
他說：「這是一個為本土教會設立的本土福音事工」。即使在他未離開加拿大以前，他就抱持這樣的原則，且一直持守這個原則，到他在1901年去世為止。
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